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Management & treatment of Wilson’s disease

TRATAMIENTO DE REFERENCIA DE LA ENFERMEDAD DE WILSON

La enfermedad de Wilson requiere un tratamiento de por vida para evitar que evolucione y tenga graves consecuencias para los pacientes, como insuficiencia hepática, deterioro neurológico o muerte.1-3 Entre las opciones de tratamiento existentes en la actualidad destacan las siguientes:

  • Diversos fármacos, principalmente la D-penicilamina, la trientina y el zinc9
  • Restricción de la ingesta de alimentos y agua con niveles elevados de cobre, en especial durante el primer año de tratamiento farmacológico1,9
  • Trasplante de hígado cuando los pacientes sufren insuficiencia hepática aguda y son resistentes al tratamiento o en casos graves2

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PIENSA EN TRATAMIENTO

Monitoring & evaluation during treatment & management of Wilson’s disease

MANEJO DE LA ENFERMEDAD DE WILSON

OPCIONES DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

A pesar del uso generalizado de los tratamientos farmacológicos, actualmente no disponemos de datos de estudios clínicos sobre estos tratamientos en pacientes con enfermedad de Wilson.1 Las principales opciones farmacológicas son los fármacos quelantes D-penicilamina y trientina, que provocan la eliminación del cobre en la orina, y el zinc, que reduce la absorción de cobre en el tubo digestivo.10

El tratamiento de los pacientes con enfermedad de Wilson se divide en dos fases: la fase inicial en los pacientes sintomáticos, que consiste en eliminar el exceso de cobre del organismo, normalmente por medio de un quelante, y la fase de mantenimiento tras la estabilización de los síntomas y que busca mantener constantes los niveles de cobre, por lo que se reduce la dosis de quelante o se pasa al tratamiento con zinc.1-3 El zinc puede utilizarse como tratamiento de primera línea en los pacientes presintomáticos y asintomáticos y en los pacientes con síntomas neurológicos.1-3 Los datos disponibles sobre el uso concomitante de zinc y quelantes son limitados.1-3 Una revisión sistemática de los tratamientos combinados concluyó que, en general, si se comparan con la monoterapia con quelantes o zinc únicamente, su tasa de eficacia era más baja, su tasa de efectos adversos más alta y su tasa de mortalidad también más alta.9,11


CUMPLIMIENTO, TOLERABILIDAD Y SEGURIDAD

El cumplimiento del tratamiento puede verse dificultado porque la D-penicilamina, la trientina y el zinc requieren múltiples dosis diarias y no pueden ingerirse con alimentos, ya que podrían interferir en la absorción y provocar una menor eficacia.1,9

Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de estos fármacos varían y, según los datos disponibles, los efectos secundarios del tratamiento pueden ser graves y el abandono frecuente.

  • En un estudio de 138 pacientes a los que se administró D-penicilamina, el 70% de ellos desarrollaron efectos secundarios, lo que provocó que el 75% pasaran al tratamiento con trientina o zinca,12
  • En un estudio de 141 pacientes con enfermedad de Wilson a los que se administró trientina, el 7% interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversosb,13
    • Los efectos secundarios de la D-penicilamina y la trientina pueden consistir en artralgia, leucopenia, eritema y lupus eritematoso, entre otros. Son más habituales con la D-penicilamina que con la trientina13
  • Comparativamente, el zinc se asocia con pocos acontecimientos adversos, el más habitual de los cuales es la irritación gástrica1,2
    • En un estudio retrospectivo de 42 pacientes con enfermedad de Wilson, los acontecimientos adversos más frecuentes de los pacientes tratados con zinc fueron dolor gástrico leve y ligero aumento de la lipasa y la amilasa séricas sin síntomas de pancreatitis14
NOTAS A PIE DE PÁGINA

aSegún un estudio retrospectivo de 163 pacientes con enfermedad de Wilson realizado en Alemania, con una duración media del análisis de 16,7 años (intervalo: 1-51), 97 de 138 pacientes desarrollaron efectos secundarios con la D-penicilamina, de los cuales 39 y 34 pasaron al tratamiento con trientina y zinc, respectivamente.12

bSegún un análisis retrospectivo de 380 pacientes con enfermedad de Wilson y 471 monoterapias con quelantes, con 141 pacientes tratados con trientina y 326 pacientes tratados con D-penicilamina, 94 de los 326 pacientes a los que se administró D-penicilamina interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.13





EMPEORAMIENTO NEUROLÓGICO PARADÓJICO

En los pacientes con enfermedad de Wilson puede darse un deterioro neurológico vinculado a los fármacos.12 Se ha observado que los tres fármacos de uso habitual provocan un empeoramiento neurológico paradójico.

  • En un estudio de 163 pacientes, el empeoramiento neurológico con la D-penicilamina se manifestó, por lo general, poco después del inicio del tratamiento, mientras que con la trientina y el zinc se mostró en cualquier momento del tratamientoa,12
  • El empeoramiento de los síntomas neurológicos ocurre en aproximadamente el 13a-50%b de los pacientes tratados con D-penicilamina en la fase inicial del tratamiento12,15
  • También se ha observado empeoramiento neurológico tras iniciar el tratamiento con trientina, aproximadamente en el 8-20% de los pacientes, aunque podría ser menos frecuente que en el caso de la D-penicilamina12,13
  • En los pacientes tratados con zinc, el empeoramiento neurológico es menos frecuente que en el caso de la D-penicilamina y la trientina, y se ha notificado en aproximadamente el 4%a-9,5%c de los pacientes12,16
  • En un estudio de cohortes retrospectivo de 163 pacientes con enfermedad de Wilson, se identificó empeoramiento neurológico en 19 (13,8%) pacientes tratados con D-penicilamina, 11 (8,0%) pacientes tratados con trientina y 6 pacientes (4,3%) tratados con zinc12

Sin embargo, los resultados son variables; por ejemplo, en otro estudio retrospectivo de 476 pacientes con enfermedad de Wilson tratados con monoterapias quelantes, el 20% (4/20) de los pacientes tratados con trientina experimentaron empeoramiento neurológico13, mientras que el 5,3% (6/114) de los pacientes tratados con D-penicilamina en el mismo estudio mostraron un agravamiento de los síntomas neurológicos.13 Las diferencias observadas en este estudio podrían reflejar el aumento gradual de la dosis de D-penicilamina y trientina administrada.13

También se ha notificado deterioro neurológico tras iniciar el tratamiento con D-penicilamina y zinc en pacientes pediátricos.17

NOTAS A PIE DE PÁGINA

aSegún un estudio retrospectivo de 163 pacientes con enfermedad de Wilson realizado en Alemania, con una duración media del análisis de 16,7 años (intervalo: 1-51). Se registró empeoramiento de los síntomas neurológicos en 19 de 138 (13,8%) pacientes a los que se administró D-penicilamina; 6 de 138 (4,3%) pacientes experimentaron efectos secundarios durante el tratamiento con zinc.12

bSegún un estudio retrospectivo de 25 pacientes con enfermedad de Wilson neurológica. En 13 de 25 (52%) pacientes se produjo un agravamiento de los síntomas neurológicos tras iniciar el tratamiento con D-penicilamina.15

cSegún un estudio retrospectivo de 288 pacientes con enfermedad de Wilson, 9 de 95 (9,5%) pacientes experimentaron deterioro neurológico durante el tratamiento con zinc.16




TRASPLANTE DE HÍGADO

Los pacientes con enfermedad de Wilson rara vez requieren un trasplante de hígado, aunque sí está indicado en los pacientes con cirrosis descompensada o insuficiencia hepática fulminante.18 Un estudio sobre trasplante de hígado realizado en pacientes con enfermedad de Wilson arrojó resultados dispares. La tasa de supervivencia del injerto fue del 79% a los 10 años y del 70% a los 20 años, si bien algunos pacientes rechazaron el trasplante o necesitaron un nuevo trasplante.a,18 La mejoría de los síntomas neurológicos y psiquiátricos puede ser limitada tras el trasplante hepático, puesto que se han dado casos de deterioro neurológico después de trasplantes por lo demás satisfactorios.18,19

NOTAS A PIE DE PÁGINA

aSegún un estudio retrospectivo de 121 pacientes con enfermedad de Wilson a los que se practicó un trasplante de hígado, 75 de los pacientes eran adultos (mediana de edad de 29 años [intervalo: 18-66]) y 46 niños (mediana de edad de 14 años [intervalo: 7–17]).18




ENFERMEDAD DE WILSON: EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES

EVALUACIÓN EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO

La evaluación de los pacientes en el momento del diagnóstico es esencial para valorar detenidamente los síntomas y evitar pasar por alto las manifestaciones leves o sutiles.1,4,5

  • En 67 pacientes con manifestaciones hepáticas, la patología cerebral se detectó en aproximadamente el 42% de los pacientes por medio de RMNa,20
  • En dos estudios de pacientes con enfermedad de Wilson se halló que en aproximadamente el 90% de los que presentaban síntomas neurológicos la patología era detectable mediante RMNa,b,20,21
  • Se ha publicado una nueva escala de evaluación semicuantitativa de RMN con la que valorar y clasificar la gravedad radiológica de las anomalías en las RMN cerebrales de los pacientes con enfermedad de Wilson22
  • En algunos pacientes, las anomalías se detectaron mediante RMN antes de la aparición de los síntomasa,b,20,21

Todos los pacientes que presenten síntomas neurológicos deben someterse a una evaluación neurológica exhaustiva antes de iniciar el tratamiento.2

NOTAS A PIE DE PÁGINA

aSegún un estudio retrospectivo de 204 pacientes con diagnóstico reciente de enfermedad de Wilson, 67 pacientes padecían la forma hepática de la enfermedad de Wilson y en 28 (41,8%) de ellos se detectó afectación cerebral.  105 pacientes presentaban la forma neuropsiquiátrica de la enfermedad de Wilson y en 95 (90,5%) de ellos se detectó afectación cerebral.20

bSegún un estudio retrospectivo de 76 pacientes afectados por la enfermedad de Wilson con síntomas neurológicos. En 68 pacientes (89,5%) se detectaron anomalías en las RMN.




SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO

Realizar el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento es esencial para determinar el cumplimiento y la eficacia del tratamiento, además de posibles efectos secundarios.2 Se recomienda someter a los pacientes con enfermedad de Wilson a controles semestrales que incluyan:1-3

  • Cobre sérico
  • Ceruloplasmina
  • Bioquímica hepática
  • Índice internacional normalizado
  • Hemograma completo
  • Análisis de la eliminación de cobre en la orina durante 24 horas
  • Exploración física y neurológica, incluidos síntomas hepáticos, neurológicos y psiquiátricos y signos de efectos adversos

En los pacientes que reciben un tratamiento quelante resulta especialmente importante realizar de manera periódica hemogramas completos y análisis de orina para evaluar la neutropenia, la anemia y la hiperferritinemia, así como para identificar posibles incumplimientos terapéuticos o sobretratamientos.1,2 En los pacientes tratados con zinc hay que controlar de cerca las transaminasas. Si los niveles son demasiado elevados puede plantearse la alternativa de un tratamiento quelante.1 La biopsia hepática no suele recomendarse en los controles periódicos y podría estar contraindicada si los pacientes presentan coagulación anormal.2,23

Los pacientes pediátricos deberían controlarse una vez a la semana en las primeras fases del tratamiento, cada 1-3 meses hasta la remisión y cada 3-6 meses después de la remisión.3 El incumplimiento terapéutico puede llevar a un deterioro que ponga en peligro la vida de los pacientes pediátricos y puede ser un reto evitarlo, sobre todo en los adolescentes.3

Estas son las pruebas de laboratorio más habituales para controlar a los pacientes durante el tratamiento:1,3,24-26

  • Ceruloplasmina sérica1,25
    • Mide la concentración en sangre de la proteína ceruloplasmina unida al cobre, que normalmente está disminuida en pacientes con enfermedad de Wilson
  • Eliminación de cobre en la orina durante 24 horas1,3
    • Refleja la cantidad de cobre no ligado a la ceruloplasmina en circulación, un valor que suele ser elevado en los pacientes con enfermedad de Wilson
  • Cobre sérico no ligado a la ceruloplasmina1,3
    • Se calcula restando el cobre unido a la ceruloplasmina del cobre sérico total; normalmente este valor es elevado en los pacientes con enfermedad de Wilson
  • Cobre hepático1,26
    • Se mide analizando muestras de biopsia de ≥1 cm; suele ser elevado en pacientes con enfermedad de Wilson
  • Cobre intercambiable relativo24
    • Se refiere a la reserva de cobre lábil; se calcula la relación existente entre el cobre intercambiable y el cobre total, que suele ser elevada en los pacientes con enfermedad de Wilson.








Brain MRI assessment to monitor & evaluate progression of Wilson’s disease

ESCALAS PARA EVALUAR LA ENFERMEDAD DE WILSON

Se han publicado dos escalas especiales para evaluar la enfermedad de Wilson: la escala global GAS (Global Assessment Scale) y la escala unificada UWDRS (Unified Wilson Disease Rating Scale). Los resultados iniciales de ambas parecen prometedores, pero deberán estudiarse más a fondo.6,8

La escala GAS clasifica en dos niveles las manifestaciones multisistémicas:6

  • Nivel 1: escala de discapacidad que abarca los dominios hepático, cognitivo y conductual, motor y osteomuscular
  • Nivel 2: evaluación neurológica detallada que analiza siete aspectos y 14 ítems:
    • Facies de Wilson
    • Cognición y conducta
    • Trastornos del movimiento
    • Síntomas bulbares
    • Inestabilidad postural de la marcha
    • Anillos de Kayser-Fleischer
    • Poco frecuentes

La escala GAS es más genérica, por lo que quizá haya que recurrir a otras más especializadas para evaluar ciertos aspectos de la enfermedad de Wilson como la marcha o la deglución.6 Además, la evaluación de nivel 2 la deben realizar neurólogos, lo que la aleja de la práctica clínica.6

La escala UWDRS se desarrolló para evaluar toda la sintomatología clínica asociada a la enfermedad de Wilson y se compone de tres subescalas:8,27

  • Neurológica (27 ítems, 208 puntos)
  • Hepática (9 ítems, 36 puntos)
  • Psiquiátrica (19 ítems, 76 puntos)

La subescala neurológica de UWDRS consta de muchos pasos, por lo que se necesita relativamente más tiempo para completarla, mientras que la subescala hepática no se corresponde bien, según se ha demostrado, con las escalas establecidas; es decir, los resultados no reflejan con precisión el estado hepático del paciente.8

ABBREVIATIONS

  1. GAS: Global Assessment Scale, RMN: resonancia magnética nuclear, UWDRS: Unified Wilson Disease Rating Scale.

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