THINK WILSON

RETRASO DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la enfermedad de Wilson suele retrasarse o confundirse con otros trastornos, lo que puede tener graves consecuencias para los pacientes, entre ellas la evolución de la enfermedad y la muerte.6

Un estudio de 163 pacientes con enfermedad de Wilson reveló:1

  • Un retraso medio de unos 25 meses desde la aparición de los síntomas hasta el diagnóstico
  • Un retraso aproximadamente tres veces mayor si las manifestaciones eran neurológicas, en comparación con las hepáticas
  • Manifestaciones hepáticas: aproximadamente 14 meses de retraso
  • Manifestaciones neurológicas: aproximadamente 44 meses de retraso

Si se detectan anomalías hepáticas, trastornos neurológicos del movimiento de origen indeterminado o hepatopatía de origen indeterminado junto con trastornos neurológicos o neuropsiquiátricos, debe considerarse el posible diagnóstico de la enfermedad de Wilson.2 La enfermedad de Wilson también debe sospecharse en pacientes que presenten:3

  • Esteatosis hepática no alcohólica o signos patológicos de esteatohepatitis no alcohólica
  • Insuficiencia hepática aguda con hemólisis intravascular y Coombs negativo
  • Aumento de las aminotransferasas séricas
  • Valores de fosfatasa alcalina sérica bajos y relación entre fosfatasa alcalina y bilirrubina de <2

Se debe sospechar de la enfermedad de Wilson en niños mayores de 1 año que presenten hepatopatía con síntomas que vayan de la elevación de las enzimas hepáticas a la cirrosis con hepatoesplenomegalia y ascitis o insuficiencia hepática aguda.4

La enfermedad de Wilson puede manifestarse a cualquier edad y su diagnóstico no debe descartarse solo por la edad.2







UN ESTUDIO DE 163 PACIENTES CON ENFERMEDAD DE WILSON REVELÓ UN RETRASO MEDIO DE UNOS 25 MESES DESDE LA APARICIÓN DE LOS SÍNTOMAS HASTA EL DIAGNÓSTICO1

RETRASO APROXIMADAMENTE TRES VECES MAYOR SI LAS MANIFESTACIONES SON NEUROLÓGICAS, EN COMPARACIÓN CON LAS HEPÁTICAS1

Wilson’s disease diagnosis
Wilson’s disease diagnosis
Urinary copper and serum ceruloplasmin laboratory testing to diagnose Wilson’s disease

DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE WILSON

Las asociaciones AASLD, EASL y ESPGHAN ofrecen recomendaciones de diagnóstico y algoritmos para detectar la enfermedad de Wilson con un enfoque centrado en pacientes adultos y pediátricos que presentan una sintomatología diversa.2-4 Los componentes clave del diagnóstico son los análisis de laboratorio y la exploración física.

Una única prueba diagnóstica posiblemente no sea concluyente, por lo que para confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Wilson se pueden necesitar diversos análisis de laboratorio, entre ellos:2,4,7-9

Ceruloplasmina sérica2,8

Mide la concentración en sangre de la proteína ceruloplasmina unida al cobre, que normalmente está disminuida en pacientes con enfermedad de Wilson


Eliminación de cobre en la orina durante 24 horas2,4

Refleja la cantidad de cobre no ligado a la ceruloplasmina en circulación, un valor que suele ser elevado en los pacientes con enfermedad de Wilson


Cobre sérico no ligado a la ceruloplasmina2,4

Se calcula restando el cobre unido a la ceruloplasmina del cobre sérico total; normalmente este valor es elevado en los pacientes con enfermedad de Wilson


Cobre hepático2,9

Se mide analizando muestras de biopsia de ≥1 cm; suele ser elevado en pacientes con enfermedad de Wilson


Cobre intercambiable relativo7

Se refiere a la reserva de cobre lábil; se calcula la relación existente entre el cobre intercambiable y el cobre total, que suele ser elevada en los pacientes con enfermedad de Wilson.


La exploración física es una parte importante del diagnóstico, ya que puede detectar numerosas manifestaciones como la hepatomegalia, la hipertensión portal (que se determina por la presencia de encefalopatía hepática, ascitis, varices y esplenomegalia), la hepatopatía crónica, así como patrones alterados del sueño y temblores.2,3,12

La exploración oftalmológica es otra herramienta habitual a la hora de diagnosticar la enfermedad de Wilson. Los anillos de Kayser-Fleischer están causados por la acumulación de cobre en la córnea y adoptan la forma de un anillo dorado-marrón; se detectan al realizar un examen con lámpara de hendidura. Sin embargo, no están presentes en todos los pacientes, por lo que no se puede descartar por su ausencia la enfermedad de Wilson.5,13-15

Cuando no se puede llevar a cabo el diagnóstico definitivo a partir de los signos y síntomas clínicos y de pruebas no invasivas, o si se sospecha que podrían existir otras hepatopatías, puede que sea necesario realizar una biopsia para cuantificar la concentración de cobre hepático y evaluar la histología del hígado.2-4 La histología hepática por sí sola no basta para diagnosticar la enfermedad de Wilson, ya que los principales elementos son inespecíficos y pueden solaparse con otros trastornos, lo que llevaría a un diagnóstico erróneo.4 Los métodos de tinción de cobre que se suelen utilizar en las biopsias hepáticas, como el de la rodanina, producen resultados muy variables y podrían no detectar el aumento de cobre en el hígado.4,17

Las guías de diagnóstico actuales también recomiendan obtener imágenes cerebrales, incluida la RMN, ya que más del 90% de los pacientes con enfermedad de Wilson que muestran síntomas neurológicos sufren patologías cerebrales detectables mediante RMN.2,3,18,19 En la enfermedad de Wilson no se disponía de ningún método validado de cuantificación de patologías en las RMN cerebrales hasta que se desarrolló y validó una novedosa escala de valoración visual semicuantitativa de la RMN que permite evaluar y clasificar la gravedad radiológica de la enfermedad.20 Esta escala semicuantitativa de valoración de la RMN puede ayudar a realizar el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento.20

Para diagnosticar la enfermedad de Wilson puede que deban valorarse los resultados de diversas pruebas diagnósticas, para lo que puede resultar útil el sistema de puntuación diagnóstica de Leipzig que se ha desarrollado.2 Este sistema se basa en los resultados de las pruebas diagnósticas y los síntomas habituales y proporciona una puntuación que indica la probabilidad de que un paciente sufra la enfermedad de Wilson o si es necesario hacer más pruebas para confirmar el diagnóstico.21

Entre el 18% y el 23% de los pacientes con enfermedad de Wilson se mantienen presintomáticos y solo presentan ligeros aumentos en las pruebas hepáticas.12 Así pues, es importante llevar a cabo un examen exhaustivo de los pacientes para detectar las manifestaciones sutiles o leves en un estadio inicial.2,3,12

Piotr Socha, Professor of Pediatrics and Gastroenterology. Deputy Director of Scientific Affairs, Department of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Disorders, Children's Memorial Health Institute, Poland. Explains the Diagnosis of Wilson disease.

MÓDULO DE FORMACIÓN ONLINE:

PIENSA EN DIAGNÓSTICO

PIOTR SOCHA: INSTITUTO CONMEMORATIVO DE SALUD INFANTIL, VARSOVIA, POLONIA

Aspectos prácticos del diagnóstico de pacientes con enfermedad de Wilson y posibles limitaciones de los métodos de diagnóstico actuales.

Assessment to establish a diagnosis of Wilson’s disease

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Los síntomas de la enfermedad de Wilson a menudo se parecen a los de otros trastornos comunes, lo que provoca que el diagnóstico sea erróneo o tardío.16 En un cuestionario rellenado por 97 pacientes con enfermedad de Wilson:22

  • Un tercio indicaron haber recibido un diagnóstico erróneo
  • Aproximadamente un tercio notificaron retrasos de más de un año entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico
  • El 10% afirmaron haber sufrido un retraso de más de 5 años entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico

Es importante considerar la enfermedad de Wilson cuando los pacientes parecen presentar otros trastornos. Los diagnósticos diferenciales observados habitualmente son los siguientes:2,23-27

EN HEPATOLOGÍA:

  • Hepatitis aguda en pacientes jóvenes2
  • Cirrosis23
  • Hepatoesteatosis2
  • Trastornos congénitos de la glicosilación en pacientes jóvenes25
  • Deficiencia de lipasa ácida lisosomal en pacientes jóvenes26


EN NEUROLOGÍA:

  • Enfermedad de Parkinson27
  • Temblor esencial27


EN PSIQUIATRÍA:

  • Psicosis23,24
  • Esquizofrenia23,24
  • Depresión23


CRIBADO FAMILIAR

Las familias de todos los pacientes a los que se diagnostica la enfermedad de Wilson deben someterse a un cribado que permita la detección precoz de la enfermedad y evite que evolucione en otros miembros de la familia.2 La probabilidad de que los hermanos de los pacientes sean homocigotos y desarrollen la enfermedad es del 25%;28 en los hijos o los padres de los pacientes, la probabilidad es del 0,5%2,28

La evaluación debería incluir una exploración física y neurológica, así como pruebas bioquímicas y pruebas genéticas para detectar mutaciones del gen ATP7B o estudios de haplotipos, cuando sea posible.2,28

ABBREVIATIONS

  1. AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases, EASL: European Association for the Study of the Liver, ESPGHAN: European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, RMN: resonancia magnética nuclear

REFERENCES

  1. 1. Merle U, Schaefer M, Ferenci P et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson's disease: a cohort study. Gut 2007; 56: 115-120.
  2. 2. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol 2012; 56: 671-685.
  3. 3. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology 2008; 47: 2089-2111.
  4. 4. Socha P, Janczyk W, Dhawan A et al. Wilson's disease in children: a position paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018; 66: 334-344.
  5. 5. Steindl P, Ferenci P, Dienes HP et al. Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology 1997; 113: 212-218.
  6. 6. Walshe JM. Cause of death in Wilson disease. Mov Disord 2007; 22: 2216-2220.
  7. 7. El Balkhi S, Trocello JM, Poupon J et al. Relative exchangeable copper: a new highly sensitive and highly specific biomarker for Wilson's disease diagnosis. Clin Chim Acta 2011; 412: 2254-2260.
  8. 8. Mak CM, Lam CW, Tam S. Diagnostic accuracy of serum ceruloplasmin in Wilson disease: determination of sensitivity and specificity by ROC curve analysis among ATP7B-genotyped subjects. Clin Chem 2008; 54: 1356-1362.
  9. 9. Ludwig J, Moyer TP, Rakela J. The liver biopsy diagnosis of Wilson's disease. Methods in pathology. Am J Clin Pathol 1994; 102: 443-446.
  10. 10. Catalani S, Paganelli M, Gilberti ME et al. Free copper in serum: an analytical challenge and its possible applications. J Trace Elem Med Biol 2018; 45: 176-180.
  11. 11. Woimant F, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. New tools for Wilson's disease diagnosis: exchangeable copper fraction. Ann Transl Med 2019; 7: S70.
  12. 12. Boga S, Ala A, Schilsky ML. Hepatic features of Wilson disease. Handb Clin Neurol 2017; 142: 91-99.
  13. 13. Litwin T, Dusek P, Szafrański T et al. Psychiatric manifestations in Wilson's disease: possibilities and difficulties for treatment. Ther Adv Psychopharmacol 2018; 8: 199-211.
  14. 14. Sánchez-Albisua I, Garde T, Hierro L et al. A high index of suspicion: the key to an early diagnosis of Wilson's disease in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 186-190.
  1. 15. Pandey N, John S. Kayser-Fleischer Ring. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020.
  2. 16. Shribman S, Warner TT, Dooley JS. Clinical presentations of Wilson disease. Ann Transl Med 2019; 7 (suppl 2): S60.
  3. 17. Kaščáková S, Kewish CM, Rouzière S et al. Rapid and reliable diagnosis of Wilson disease using X-ray fluorescence. J Pathol Clin Res 2016; 2: 175-186.
  4. 18. Litwin T, Gromadzka G, Członkowska A et al. The effect of gender on brain MRI pathology in Wilson's disease. Metab Brain Dis 2013; 28: 69-75.
  5. 19. Zhong W, Huang Z, Tang X. A study of brain MRI characteristics and clinical features in 76 cases of Wilson's disease. J Clin Neurosci 2019; 59: 167-174.
  6. 20. Dusek P, Smolinski L, Redzia-Ogrodnik B et al. Semiquantitative scale for assessing brain MRI abnormalities in Wilson disease: a validation study. Mov Disord 2020; 35: 994-1001.
  7. 21. Ferenci P, Caca K, Loudianos G et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003; 23: 139-142.
  8. 22. Miloh T, Graper M, Schilsky M. Evaluating diagnosis and management gaps in Wilson disease: results from a qualitative patient survey. Adv Rare Dis 2018; 4: 1.
  9. 23. Cheung KS, Seto WK, Fung J et al. Epidemiology and natural history of Wilson's disease in the Chinese: a territory-based study in Hong Kong between 2000 and 2016. World J Gastroenterol 2017; 23: 7716-7726.
  10. 24. Dening TR, Berrios GE. Wilson's disease. Psychiatric symptoms in 195 cases. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 1126-1134.
  11. 25. Vajro P, Zielinska K, Ng BG et al. Three unreported cases of TMEM199-CDG, a rare genetic liver disease with abnormal glycosylation. Orphanet J Rare Dis 2018; 13: 4.
  12. 26. Bay L, Canero Velasco C, Ciocca M et al. Liver disease and dyslipidemia as a manifestation of lysosomal acid lipase deficiency (LAL-D). Clinical and diagnostic aspects, and a new treatment. An update. Arch Argent Pediatr 2017; 115: 287-293.
  13. 27. Hermann W. Classification and differential diagnosis of Wilson's disease. Ann Transl Med 2019; 7: S63.
  14. 28. Maier-Dobersberger T, Mannhalter C, Rack S et al. Diagnosis of Wilson's disease in an asymptomatic sibling by DNA linkage analysis. Gastroenterology 1995; 109: 2015-2018.